近日，国家传染病医学中心主任、复旦大学附属华山医院感染科主任张文宏教授与复旦大学附属华山医院感染科王森教授作为通讯作者，艾静文教授为第一作者与共同通讯作者，郭晶鑫、林可、蔡建鹏、张昊澄及朱峰作为共同第一作者，在《国家科学评论》（National Science Review，NSR，中科院一区，影响因子16.3分）发表题为“Integrated multi-omics characterization across clinically relevant subgroups of long COVID ”的论文。

新型冠状病毒感染目前已呈常态化流行，尽管病毒感染症状通常只持续2-3周，但自2020年来，多个报道提示10%左右患者在急性期之后会经历持续数月的呼吸困难、疲劳和脑雾等症状[1,2]，世界卫生组织定义其为新冠感染后综合征，即长新冠。据报导，全球罹患长新冠的患者数量仍持续增加。长新冠症状可累及多个器官或系统，造成患者心理和精神障碍对于部分患者更可严重影响患者日常生活，并导致其劳动力的丧失，造成了巨大的公共卫生压力与社会经济负担。

本研究团队自2022年启动了完整的长新冠多中心前瞻性队列研究。通过对21826名首次感染新冠的患者的流行病学及临床特征分析，发现8.89%的患者在感染后6个月报告了长新冠症状，且其中约20-30%左右患者的症状可在一年的时候持续存在[3]。因此，揭示这些长新冠症状的发生和持续背后的免疫机制具有较大研究价值[3](Emerg Microbes Infect, 2023）。

目前国际上普遍认为机体炎症活化及免疫失调是长新冠的主要免疫致病机制之一。其中，天然免疫及体液免疫通路的异常活跃在不同研究中各有报道[4-8]。但和临床表型存在显著异质性一样，长新冠患者的免疫亚型也存在明显异质性[9-13]，这为研究者深入理解疾病的致病机制造成了一定阻碍。按照患者主要呈现的临床症状区分，长新冠可分为神经长新冠、肺部长新冠、心血管系统长新冠以及系统性长新冠等。解析长新冠不同临床亚型的同质性和异质性免疫致病机制将有助于探索不同长新冠患者的特异性治疗方案，并最终协助探索长新冠患者的精确管理。

在本研究中芝士火腿，研究团队通过包括转录组学、蛋白质组学和代谢组学在内的多组学整合分析发现，长新冠患者整体呈现 MAPK 通路激活增高芝士火腿，而康复的长新冠患者则表现出该反应的下调（图1）。长新冠的异质性特征在不同亚组中表现为多组学特异性标志：多系统（MULTI）症状亚组表现为甘油磷脂和醚类脂质代谢增强，神经（NEU）亚组表现为糖蛋白合成代谢增加，心脑（CACRB）亚组表现为丙酮酸代谢增加和巨噬细胞极化受抑，肌肉骨骼+系统性（MSK+SYST）亚组表现为甘油磷脂代谢增高，而心肺（CAPM）亚组则表现为 NF-κB 信号通路受抑。ABHD17A、CSNK1D、PSME4 和 SYVN1 可被选为诊断长新冠的潜在生物标志物，而CRH（MULTI）、FPGT（NEU）、CBX6（CACRB）和 RBBP4（CAPM）则是各个相应亚组的血清特异性蛋白（图2）。该研究提供了长新冠同质及亚组之间异质性的的病理生理解释，为未来的诊断和治疗干预奠定了基础。

从全球来看，长新冠症状在人群中表现出显著的临床和免疫异质性。本研究中，所有长新冠患者无论亚组类别均表现出MAPK激活水平升高，而MAPK激活较强的患者症状持续时间更长，最长可达12个月。本研究提供的信息再次提示长新冠的诊疗需要个体化的探索，临床需要通过分子生物学等手段，找到亟需干预的患者，而不是针对所有自诉临床症状的患者进行干预。

尽管全球科学界已初步达成共识，认为免疫失调是长新冠症状的主要潜在原因之一，但较少有研究关注长新冠不同亚组之间共同的免疫特征。本研究进一步通过结合转录组学、蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学数据的多组学分类，识别了长新冠的5个独特免疫代谢亚组，与临床亚型相一致。本研究还发现，肌肉骨骼+系统性（MSK+SYST）亚组和 神经（NEU ）亚组的一年缓解率低于其他亚组，提示这些症状的患者可能需要更长的恢复期。这一发现与此前研究发现的生物过程恢复模式不同一致[13]。目前，阻碍进一步机制研究的一个障碍是缺乏长新冠动物模型。近期一项研究成功建立了肺部病毒感染后遗症的小鼠模型，这可能极大地推动未来对潜在治疗方法的探索[14, 15]。

本研究基于大规模多组学队列，从临床以及综合转录组、蛋白质组和代谢特征方面全面描绘了长新冠的同质性和异质性，揭示了尚未完全通过临床表现分析捕捉到的长新冠各亚组的共有和独特分子与免疫机制，可能为开发个性化治疗策略开辟新路径，最终为临床实践带来益处。我们希望本文中描述的观察结果和分析结论，通过揭示患者间共享和个性化的免疫特征，为长新冠的发病机制、进展和治疗的深入研究提供丰富资源。

3.Cai J, Lin K, Zhang H, Xue Q, Zhu K, Yuan G, et al. A one-year follow-up study of systematic impact of long COVID symptoms among patients post SARS-CoV-2 omicron variants infection in Shanghai, China[J]. Emerg Microbes Infect. 2023;12(2):2220578.

4. Phetsouphanh C, Darley DR, Wilson DB, Howe A, Munier CML, Patel SK, et al. Immunological dysfunction persists for 8 months following initial mild-to-moderate SARS-CoV-2 infection. Nat Immunol. 2022;23(2):210-6.

5.Santa Cruz A, Mendes-Frias A, Azarias-da-Silva M, André S, Oliveira AI, Pires O, et al. Post-acute sequelae of COVID-19 is characterized by diminished peripheral CD8+β7 integrin+ T cells and anti-SARS-CoV-2 IgA response. Nat Commun. 2023;14(1):1772.

6. Woodruff MC, Bonham KS, Anam FA, Walker TA, Faliti CE, Ishii Y, et al. Chronic inflammation, neutrophil activity, and autoreactivity splits long COVID. Nat Commun. 2023;14(1):4201.

7. Schultheiß C, Willscher E, Paschold L, Gottschick C, Klee B, Henkes S-S, et al. The IL-1β, IL-6, and TNF cytokine triad is associated with post-acute sequelae of COVID-19. Cell Rep Med. 2022;3(6):100663.

8. Schultheiß C, Willscher E, Paschold L, Gottschick C, Klee B, Bosurgi L, et al. Liquid biomarkers of macrophage dysregulation and circulating spike protein illustrate the biological heterogeneity in patients with post-acute sequelae of COVID-19. J Med Virol. 2023;95(1) :e28364.

9. Talla A, Vasaikar SV, Szeto GL, Lemos MP, Czartoski JL, MacMillan H, et al. Persistent serum protein signatures define an inflammatory subcategory of long COVID. Nat Commun. 2023;14(1):3417.

10. Liew F, Efstathiou C, Fontanella S, Richardson M, Saunders R, Swieboda D, et al. Large-scale phenotyping of patients with long COVID post-hospitalization reveals mechanistic subtypes of disease. Nat Immunol. 2024;25(4):607-21.

12. Li Y, Qin S, Dong L, Qiao S, Wang X, Yu D, et al. Long-term effects of Omicron BA.2 breakthrough infection on immunity-metabolism balance: a 6-month prospective study. Nat Commun. 2024;15(1):2444.

13. Gu X, Wang S, Zhang W, Li C, Guo L, Wang Z, et al. Probing long COVID through a proteomic lens: a comprehensive two-year longitudinal cohort study of hospitalised survivors. EBioMedicine. 2023;98:104851.

14. Li, C. A.-O., Qian, W. A.-O., Wei, X. A.-O. et al. Comparative single-cell analysis reveals IFN-γ as a driver of respiratory sequelae after acute COVID-19.  

15. Narasimhan, H. A.-O., Cheon, I. S., Qian, W. et al. An aberrant immune-epithelial progenitor niche drives viral lung sequelae. LID - 10.1038/s41586-024-07926-8.  

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      中国与巴西，分处地球两端，不同的环境与发展历史让两国形成了各具特色的文化。然而，透过华语电影营造的武侠世界，40多年前，年少的霍心武(Rogério Fernandes de Macedo)偶然触碰到打开另一个维度的开关，中华武术的玄妙奥义开始植根于他的内心，并不断生长，令他开始以一种独特的视角观照世界另一端“神秘莫测”的中国，体味其源远流长的文化传统。

      随着20世纪中国移民增多，中华武馆在世界各地设立，“会功夫”成了外国人眼中中国人最明显的标签之一，不仅强化了武术的全球传播，也改变了外国人对中国人的刻板印象。霍心武介绍，中华武术大约20世纪60年代在巴西开始盛行，通常是华人移民开办武馆，并担任武师。后来，随着武侠电影影响力持续扩大，越来越多的巴西人对这种极具观赏性和艺术性的打斗技巧产生兴趣，许多华人武师也开始在社区外开班授课。

      霍心武表示，在巴西学习和教授武术最大的难题在于，大多数巴西弟子只专注于训练打斗技巧和动作，对武学的理论知识和武术精神知之甚少且不求甚解。在他看来，武德是武术文化“最主要的概念”。“对我来说，这就像孔子将射箭作为一门学科来培养君子一样，孔子擅长射箭，但他不练习杀人。他的目标在于教育和锻炼身心。”霍心武如此阐述他对武术文化的理解。他认为，在中华文化背景中，武术不仅是技击的手段，更是一种文化和哲学的体现，强调内外兼修，注重个人修养和道德品质的培养。

      中华武术在巴西流传已久，是否走出了自己的发展道路？“武术的‘粉丝’群体在巴西并不算小——巴西有很多热爱武术的人，有许多学校、武馆芝士火腿，不少人受到长期生活在巴西的中国武术师的影响。”霍心武介绍。而说起巴西最具知名度的中华武术流派，霍心武毫不犹豫地选择太极拳。他认为，太极拳常常与中医的健身养生挂钩，随着中医文化在巴西开枝散叶，许多医生会建议患者练习太极拳强身健体。

      如今，武术交流也已成为中巴之间、中拉之间文化交流的重要方面。比如，“中拉武术交流论坛”自2021年起就成为“中国－拉美和加勒比国家共同体论坛”(中拉论坛)的固定分论坛，由中国武术协会与拉美13国相关机构共同创立，每年举办比赛、训练营等不同形式的交流活动。而武术交流也进一步激发了巴西人对武术的热情，就在不久前，巴西赢得了2025年第十七届世界武术锦标赛的主办权。

      霍心武还提到，如今，太极拳已被列入联合国教科文组织人类非物质文化遗产代表作名录，武术也如他师父魏长青曾预期的那样走进国际比赛，成为2026年达喀尔夏季青年奥林匹克运动会比赛项目。他认为，“国际化”为武术在巴西发展带来新的机遇，无论巴西人从前如何练习和理解武术，中华文化和中国武术项目在世界范围内的影响力都可以促进这些观念“向更加积极的方向转变”。这也将使两国日后在文化交流的各个领域受益。

      “我在巴西孙膑拳协会的工作，就是向巴西人教授武术、中国语言和文化。我认为武术是促进巴中文化交流、加强巴中和平、友谊与合作的典范”，霍心武总结道，在巴西推广武术运动是他汉学研究中最大收获之一。未来，霍心武还计划通过翻译更多的中国武术理论资料，为武术在巴西的教学提供支持，并深入研究武术精神及其与儒学教义的关系。(完)

      霍心武(Rogério Fernandes de Macedo)，巴西汉学家，国际儒学联合会成员，巴西坎皮纳斯州立大学社会科学博士，对外葡萄牙语教师，巴西孙膑拳武术协会主理人。他多年来致力于研究汉学、在巴西进行汉语教学和中华武术推广，曾发表《汉语拼音字母的起源》《比较汉学：西方汉学基础和王力建构的中国汉学》《巴西汉语教学史：关于语言规划问题》等学术文章。

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